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Wissen schafft Heilung.

 

Arbeitsgruppe Experimentelle Neuropharmakologie

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Seit 1994 besteht an der Klinik für Anästhesioloige und Intensivmedizineine Arbeitsgruppe, die sich mit Hilfe elektrophysiologischer Grundlagenmethoden mit den Mechanismen von Anästhetika und anderen zentral wirksamen Substanzen auf zellulärer und molekularer Ebene befasst. Das ursprünglich rein elektrophysiologische Methodenspektrum wurde dann um bildgebende Verfahren weiter ergänzt und modernisiert. Dazu zählen Calcium-Imaging und Voltage-sensitive Dye Imaging (VSDI).

Mitarbeiter

Prof. Dr. Gerhard Rammes (Arbeitsgruppenleiter)
Dr. Martina Bürge
Carolin Knoll
Shi Dai
Tatjana Neumüller
Xing Xing Wang
Taylan Yazgan
Nina Bayer
Andreas Blaschke

Förderung

Neben institutseigenen Mitteln stehen Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der fakultätsinternen Kommission klinische Forschung (KKF) und Industriegelder zur Verfügung.

Räumliche und apparative Ausstattung

Die Laborräumlichkeiten befinden sich auf dem Gelände des Klinikums rechts der Isar. Es stehen verschiedene intra- und extrazelluläre Ableitungstechniken sowie bildgebende Systeme zur Verfügung. Zur Ableitung einzelner Neuronen wird ein infrarot-gestützter Pach-Clamp Messplatz verwendet.

Dieser Messplatz wurde zusätzlich durch einen UV-Laser ergänzt. Dadurch besteht nun die Möglichkeit, an visualisierten Neuronen laserinduziert Neurotransmitter freizusetzen und so im Hirnschnittpräparat die Aktivität postsynaptischer Rezeptoren zu messen. Zusätzlich ist der Messplatz mit einem Calcium Imaging System ausgestattet. Insbesondere der Messplatz zur bildgebenden Darstellung der neuronalen Aktivität (VSDI) stellt den neuesten Stand dieser Art von Messtechnik dar. Hiermit lassen sich mit Hilfe von spannungssensitiven Farbstoffen, die sich in die Zellmembran einlagern, Erregungsausbreitungen über ein großflächiges Hirnschnittareal beobachten. Diese Aufnahmetechnik dient vor allem dazu, die für die Anästhesie relevante thalamokortikale Aktivität unter Einfluss verschiedener Anästhetika zu untersuchen.

Desweiteren kann die Ausbreitung der neuronalen Aktivität im tri-synaptischen Schaltkreis des Hippocampus verfolgt werden und somit die Wirkung verschiedener Pharmaka auf Netzwerkebene erforscht werden. Darüber hinaus können, ausgelöst durch afferente Stimulation, an einem Messplatz für extrazelluläre Messtechniken die synaptische Summenaktivität von Neuronen im Hirnschnittpräparat untersucht werden.

Arbeitsschwerpunkte

Die Abteilung beschäftigt sich vorrangig mit der Wirkung von zentral wirksamen Pharmaka auf neurophysiologische und neurodegenerative Mechanismen. Der Schwerpunkt unserer Untersuchungen liegt hierbei auf Prozesse relevant für Lernen und Gedächtnis, sowie der ß-Amyloid induzierten Neurotoxizität bei der Alzheimer Erkrankung. Bei der Alzheimer Erkrankung gilt die synaptische Schädigung durch ß-Amyloid als eine wesentliche Ursache des irreversiblen Untergangs von Neuronen und als zentrales pathophysiologisches Korrelat der für diese Erkrankung charakteristischen fortschreitenden Demenz.

Im Speziellen werden intravenöse, gasförmige und volatile Anästhetika auf die Funktion von spannungsabhängigen Ionenkanälen sowie auf die synaptische Transmission und synaptische Plastizität im Hippocampus, Neocortex und in der Amygdala der Maus untersucht.

Unter dem Aspekt dementer Erkrankungen (Fokus Alzheimer Erkrankung) wird die physiologische Wirkung von Anästhetika, Benzodiazepinen und zentral wirksamen Neurosteroiden auf die toxische Wirkung des ß-Amyloid Proteins (Aß) charakterisiert. Ebenso untersuchen wir die Auswirkung einer Anästhesie auf die kognitive Leistung in vivo im Allgemeinen und unter dementen Bedingungen (Alzheimer Erkrankung).

Mittels histologischer, molekularbiologischer, biochemischer, bildgebender und elektrophysiologischer Techniken soll geklärt werden, inwiefern Anästhetika, Benzodiazepine und Neurosteroide die synaptotoxische Wirkung von Aß beeinflussen.

Ebenso interessieren wir uns für die von Astrozyten und Mikroglia kontrollierte Phagozytose von dendritischen Dornfortsätzen. Diese Prozesse dienen der Synapsen-Bildung sowie -Eliminierung und spielen damit eine wichtige Rolle bei der Regulation der Synapsenaktivität. Eine wichtige physiologische Bedeutung haben hier die Proteine Nectin, Megf10 und MERKT. Da die kognitive Leistung eng mit der Anzahl und Funktionstüchtigkeit von dendritischen Dornfortsätzen zusammenhängt, untersuchen wir den Einfluss von verschiedenen Anästhetika und Aß auf diese Mechanismen.

Anästhetika

Volatile Anästhetika:

  • Wechselwirkung von Isofluran und Sevofluran mit der synaptischen Transmission und synaptischer Plastizität in unterschiedlichen Hirnregionen
  • Einfluss von Isofluran und Sevofluran auf Lernen und Gedächtnis
  • Isofluran und POCD (Postoperative kognitive Defizite)
  • Acetylcholin und Anästhesie: Cholinerg erregbare Interneuronen als Stellglieder GABAerger Modulatoren (Kollaboration mit Prof. Antkowiak, Tübingen)
  • Wechselwirkung von Xenon mit der synaptischen Transmission und der synaptischen Plastizität in unterschiedlichen Hirnregionen
  • Wie beeinflusst Xenon thalamokortikale Schaltkreise: Elektrophysiologische Untersuchungen und Darstellungen mit bildgebenden Verfahren (Voltage-sensitive-Dyes)

Xenon:

  • Wechselwirkung von Xenon mit der synaptischen Transmission und synaptischer Plastizität in unterschiedlichen Hirnregionen
  • Wie beeinflusst Xenon thalamokortikale Schaltkreise: Elektrophysiologische Untersuchungen und Darstellung mit bildgebenden Verfahren (VSDI)
  • Können für Xenon – im Vergleich zu Sevofluran und Propofol – in vitro positive Eigenschaften in Bezug auf Lernen und Gedächtnis nachgewiesen werden? Dazu wird die Langzeitpotenzierung in Hippocampusschnitten der Maus unter physiologischen und pathologischen Bedingungen, wie durch Zugabe des synaptotoxischen Aß, untersucht.

Neuroprotektion

  • Modulation von GABAA Rezeptor Untereinheiten durch Neurosteroide und Anästhetika: Identifizierung der molekularen Bindungsstellen entscheidend für Neuroprotektion (Kollaboration mit Prof. Antkowiak, Tübingen)

Alzheimer

  • Einfluss von niedrig dosierten Glutamat-Rezeptor-Antagonisten auf die Toxizität von Aß: in vivo und in vitro Experimente zu Lernen und Gedächtnis
  • Wechselwirkung von Aggregationshemmern mit Aß1-42: in vitro Experimente in hippokampalen Hirnschnitten (Kollaboration mit Dr. Parsons, Merz Pharmaceuticals)
  • Wechselwirkung von IAPP (Inselzellen Amyloid Polypeptit)-Analoga mit Aß1-42: in vitro Experimente in hippokampalen Hirnschnitten (Kollaboration mit Prof. Dr. A. Kapurniotu, TUM)
  • Einfluss des nitrosilierten Aß auf die Langzeit-Potenzierung (Kollaboration mit Prof. Dr. Michael Heneka, Bonn)
  • Verbessern Neurosteroide die neurokognitiven Fähigkeiten in unterschiedlichen Krankheitsstadien bei Tieren eines transgenen Mausmodells der Alzheimer'schen Erkrankung? Bedeutung einer TSPO abhängigen Neurosteroidfreisetzung auf Aß-induzierte synaptotoxische Wirkung - Fokussierung auf Prozesse relevant für Lernen und Gedächtnis.
  • Kann das Narkosegas Xenon als schwacher NMDA-Rezeptor-Antagonist die Toxizität verschiedener Aß-Spezies in vitro abschwächen bzw. aufheben? Dieser Fragestellung wird über die Untersuchung hippokampaler Langzeit-Potenzierung bei der Maus nachgegangen.

Anxiolyse

  • Pharmakologische Untersuchungen zur Substanz XBD173, ein Aktivator des Translokatorproteins (TSPO 18kD)
  • Ist die Substanz XBD173 eine Alternative zu Benzodiazepinen? Vergleichende Untersuchung von XBD173 und Diazepam auf Anxiolyse, Lernverhalten und Gedächtnis bei jungen und alten Ratten (Kollaboration mit Prof. Dr. Rupprecht, Regensburg).

Zusammenarbeit mit anderen Wissenschaftlern

Anxiolyse und Neuroprotektion durch TSPO Aktivierung und Neurosteroidfreisetzung:

  • Rainer Rupprecht, Prof. Dr. med., Chefarzt, Bezirksklinikum Regensburg, Universitätsstraße 84, 93053 Regensburg
  • Manfred Uhr, Dr. med., Dr. rer. nat. wissenschaftlicher Mitarbeiter, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, Kraepelinstr. 10, 80804 München
  • Theo Rein, Dr. rer. nat., wissenschaftlicher Mitarbeiter, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, Kraepelinstr. 10, 80804 München
  • Christian Wetzel, Prof. Dr. rer. nat., Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Regensburg, Universitätsstraße 84, 93053 Regensburg

Therapeutische Ansätze zum Pathomechanismus des ß-Amyloid Proteins

  • Dr. Chris G. Parsons, Head: In Vitro Pharmacology, Preclinical Research & Development, Merz Pharmaceuticals GmbH, Eckenheimer Landstraße 100, 60318  Frankfurt am Main 1

Wirkung verschiedener Aß-Spezies auf synaptische Plastizität

  • Michael Heneka, Prof. Dr. med, Universitätsklinikum Bonn, Klinik und Poliklinik für Neurologie Klinische Neurowissenschaften, Sigmund-Freud-Straße 2553127 Bonn
  • Jochen Herms, Prof. Dr. med., Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Feodor-Lynen Str. 17, 81377 München

GABA(A)-Rezeptoren und Neuroprotektion

  • Bernd Antkowiak, Prof. Dr. rer. nat., Universität Tübingen, Waldhörnlestraße 22, 72072 Tübingen

Inselzellen Amyloid Polypeptit

  • Aphrodite Kapurniotu, Prof. Dr. rer. nat., Technische Universität München, Emil-Erlenmeyer-Forum 5, 85354 Freising-Weihenstephan

Ausgewählte Literatur

Andreetto, E., Malideli, E., Yan, L. M., Kracklauer, M., Farbiarz, K., Tatarek-Nossol, M., Rammes, G., Prade, E., Neumuller, T., Caporale, A., Spanopoulou, A., Bakou, M., Reif, B., Kapurniotu, A., 2015. A Hot-Segment-Based Approach for the Design of Cross-Amyloid Interaction Surface Mimics as Inhibitors of Amyloid Self-Assembly. Angew Chem Int Ed Engl 54, 13095-13100.

Haseneder, R., Kratzer, S., Kochs, E., Eckle, V. S., Zieglgansberger, W., Rammes, G., 2008. Xenon reduces N-methyl-D-aspartate and alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor-mediated synaptic transmission in the amygdala. Anesthesiology 109, 998-1006.

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Kratzer, S., Mattusch, C., Kochs, E., Eder, M., Haseneder, R., Rammes, G., 2012. Xenon Attenuates Hippocampal Long-term Potentiation by Diminishing Synaptic and Extrasynaptic N-methyl-D-aspartate Receptor Currents. Anesthesiology 116, 673-682.

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Mattusch, C., Kratzer, S., Buerge, M., Kreuzer, M., Engel, T., Kopp, C., Biel, M., Hammelmann, V., Ying, S. W., Goldstein, P. A., Kochs, E., Haseneder, R., Rammes, G., 2015. Impact of Hyperpolarization-activated, Cyclic Nucleotide-gated Cation Channel Type 2 for the Xenon-mediated Anesthetic Effect: Evidence from In Vitro and In Vivo Experiments. Anesthesiology 122, 1047-1059.

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Rammes, G., Gravius, A., Ruitenberg, M., Wegener, N., Chambon, C., Sroka-Saidi, K., Jeggo, R., Staniaszek, L., Spanswick, D., O'Hare, E., Palmer, P., Kim, E. M., Bywalez, W., Egger, V., Parsons, C. G., 2015. MRZ-99030 - A novel modulator of Abeta aggregation: II - Reversal of Abeta oligomer-induced deficits in long-term potentiation (LTP) and cognitive performance in rats and mice. Neuropharmacology 92, 170-182.

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Rupprecht, R., Rammes, G., Eser, D., Baghai, T. C., Schule, C., Nothdurfter, C., Troxler, T., Gentsch, C., Kalkman, H. O., Chaperon, F., Uzunov, V., McAllister, K. H., Bertaina-Anglade, V., La Rochelle, C. D., Tuerck, D., Floesser, A., Kiese, B., Schumacher, M., Landgraf, R., Holsboer, F., Kucher, K., 2009. Translocator protein (18 kD) as target for anxiolytics without benzodiazepine-like side effects. Science 325, 490-493.

Zhu, K., Xiang, X., Filser, S., Marinkovic, P., Dorostkar, M. M., Crux, S., Neumann, U., Shimshek, D. R., Rammes, G., Haass, C., Lichtenthaler, S. F., Gunnersen, J. M., Herms, J., 2016. Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1 Inhibition Impairs Synaptic Plasticity via Seizure Protein 6. Biol Psychiatry.

Kontakt:
Prof. PhD Dr. Gerhard Rammes, Arbeitsgruppenleiter, Tel.: 089 4140-9839, g.rammes(at)tum.de

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